Bugiardino Signifor 0,3 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - fiala (vetro) - 1 ml 60 fiale

prezzo indicativo: €5389,21

Indice


Consultando il foglietto illustrativo di Signifor 0,3 mg - soluzione iniettabile - uso sottocutaneo - fiala (vetro) - 1 ml 60 fiale si accettano le condizioni del sito


Indicazioni terapeutiche

Signifor è indicato per il trattamento di pazienti adulti con malattia di Cushing per i quali l’intervento chirurgico non è indicato o si è rivelato inefficace.

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Posologia

Posologia La dose iniziale raccomandata di Signifor è 0,6 mg due volte al giorno per iniezione sottocutanea. Due mesi dopo l’inizio della terapia di Signifor, i pazienti devono essere valutati per il beneficio clinico. I pazienti che dimostrano una significativa riduzione dei livelli di cortisolo libero urinario [UFC] devono continuare a ricevere Signifor finché ottengono un beneficio. Un aumento della dose a 0,9 mg può essere considerato sulla base della risposta al trattamento, a condizione che la dose da 0,6 mg sia ben tollerata dal paziente. Per i pazienti che non rispondono a Signifor dopo due mesi di trattamento deve essere considerata l’interruzione. La gestione di sospette reazioni avverse in qualsiasi momento durante il trattamento può richiedere una temporanea riduzione della dose di Signifor. Si suggerisce la riduzione della dose con decrementi di 0,3 mg due volte al giorno. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Signifor nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani (≥65 anni) I dati riguardo l’uso di Signifor nei pazienti di età superiore ai 65 anni sono limitati, ma non ci sono evidenze che suggeriscano che in questi pazienti sia necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (Child Pugh A). La dose iniziale raccomandata per i pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) è di 0,3 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). La dose massima raccomandata per questi pazienti è di 0,6 mg due volte al giorno. Signifor non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Modo di somministrazione Signifor deve essere somministrato con un’auto iniezione sottocutanea. Il personale medico o infermieristico deve istruire adeguatamente i pazienti su come iniettare Signifor per via sottocutanea. Non è raccomandato l’uso della stessa sede di iniezione per due iniezioni consecutive. Le sedi che mostrano segni di infiammazione o irritazione devono essere evitate. Le sedi di iniezione preferibili per le iniezioni sottocutanee sono la parte superiore delle cosce e l’addome (eccetto l’ombelico o il giro vita). Per ulteriori dettagli sulla manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

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Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Compromissione epatica severa (Child Pugh C).

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Avvertenze e precauzioni

Metabolismo del glucosio Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). Il grado di iperglicemia sembrava essere più elevato nei pazienti con condizioni pre–diabetiche o con diabete mellito concomitante. Durante lo studio registrativo i livelli di HbA1c aumentavano significativamente e si stabilizzavano ma non ritornavano ai valori basali (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti trattati con la dose di 0,9 mg due volte al giorno sono stati riportati più casi di interruzione e una percentuale maggiore di segnalazioni di eventi avversi severi causati da iperglicemia. L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina (in particolare nel periodo successivo alla somministrazione), delle incretine (ad esempio glucagon–like peptide–1 [GLP–1] e del glucose–dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A1c [FPG/HbA1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi due o tre mesi ed in seguito periodicamente, in modoclinicamente appropriato, così come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime due o quattro settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA1c 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5). I pazienti con malattia di Cushing con scarso controllo glicemico (come definito da valori di HbA1c >8% durante la terapia antidiabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). In pazienti con scarso controllo glicemico, devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide. Test epatici In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide e dopo una, due, quattro, otto e dodici settimane durante il trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato. I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati con una seconda valutazione della funzionalità epatica per confermare il risultato. Se il risultato è confermato, i pazienti devono essere seguiti con frequenti controlli della funzionalità epatica fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre–trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della birilubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato. Eventi cardiovascolari correlati Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio–antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5). In due studi dedicati su volontari sani, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento è sconosciuto. Negli studi clinici su pazienti con malattia di Cushing, è stato osservato in due pazienti su 201 un QTcF >500 msec. Questi episodi sono stati sporadici e di singola insorgenza senza conseguenze cliniche osservate. Non sono stati osservati episodi di torsade de pointes (torsione di punta) sia in questi studi sia negli studi clinici in altre popolazioni di pazienti. Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli: • con sindrome congenita del QT lungo. • con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa.• che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5). • con ipopotassiemia e/o ipomagnesia. Deve essere eseguito il monitoraggio per l’effetto sull’intervallo QTc e un ECG prima di iniziare la terapia con Signifor, una settimana dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia. Ipocortisolismo Il trattamento con Signifor porta ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo) nei pazienti con malattia di Cushing. Una soppressione rapida, completa o quasi completa di ACTH può portare ad una diminuzione dei livelli di cortisolo in circolo e potenzialmente ad un transitorio ipocortisolismo/iposurrenalismo. È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor. Colecisti ed eventi correlati La colelitiasi è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica. Ormoni pituitari Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dall’ACTH. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T4 libero, GH/IGF–1) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato. Contenuto di sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è praticamente "senza sodio".

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Interazioni

Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su pasireotide L’influenza del verapamil inibitore P–gp sulla farmacocinetica del pasireotide somministrato per iniezione sottocutanea è stata studiata in uno studio di interazione farmaco–farmaco su volontari sani. Non sono state osservate variazioni nella farmacocinetica del pasireotide (tasso o grado di esposizione). Interazioni farmacocinetiche attese con effetti su altri medicinali Il pasireotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina. La somministrazione concomitante di pasireotide e ciclosporina può richiedere un aggiustamento della dose di ciclosporina per mantenere i livelli terapeutici. Interazioni farmacodinamiche attese Medicinali che prolungano l’intervallo QT Il pasireotide deve essere usato con cautela nei pazienti che stanno assumendo in concomitanza medicinali che prolungano l’intervallo QT, come antiaritmici di classe Ia (ad esempio chinidina, procainamide, disopiramide), antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dronedarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), alcuni antibatterici (eritromicina endovena, pentamidina iniettabile, claritromicina, moxifloxacina), alcuni antipsicotici (ad esempio clorpromazina, tioridazina, flufenazina, pimozide, aloperidolo, tiapride, amilsulpride, sertindolo, metadone), alcuni antistaminici (ad esempio terfenadina, astemizolo, mizolastina), antimalarici (ad esempio clorochina, alofantrina, lumefantrina), alcuni antifungini (chetoconazolo, eccetto nello shampoo) (vedere anche paragrafo 4.4). Medicinali per la bradicardia Il monitoraggio clinico della frequenza cardiaca, in particolare all’inizio del trattamento, è raccomandato nei pazienti che ricevono in concomitanza con pasireotide medicinali per la bradicardia, come beta–bloccanti (ad esempio metoprololo, carteololo, propanololo, sotalolo), inibitori dell’acetilcolinesterasi (ad esempio rivastigmina, fisostigmina), alcuni calcio–antagonisti (ad esempio verapamil, diltiazem, bepridil), alcuni antiaritmici (vedere anche paragrafo 4.4). Insulina e medicinali antidiabetici Può essere richiesto un aggiustamento della dose (diminuzione o incremento) di insulina e dei medicinali antidiabetici (ad esempio metformina, liraglutide, vildagliptin, nateglinide) quando sono somministrati in concomitanza con pasireotide (vedere anche paragrafo 4.4).

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Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Un totale di 201 pazienti con malattia di Cushing hanno ricevuto Signifor in studi di fase II e III. Il profilo di sicurezza di Signifor era corrispondente a quello della classe degli analoghi della somatostatina, fatta eccezione per il verificarsi di ipocortisolismo e grado di iperglicemia. I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a Signifor di 162 pazienti con malattia di Cushing nello studio di fase III. All’inizio dello studio i pazienti sono stati randomizzati a ricevere due dosi al giorno di 0,6 mg o 0,9 mg di Signifor. L’età media dei pazienti era di circa 40 anni e la maggioranza di questi (77,8%) erano donne. La maggior parte dei pazienti (83,3%) presentava malattia di Cushing persistente o ricorrente e pochi pazienti (≤5%), in entrambi i gruppi, avevano ricevuto una precedente irradiazione dell’ipofisi. L’esposizione media al trattamento fino alla data di cut off per l’analisi di efficacia primaria e di sicurezza è stata 10,37 mesi (0,03–37,8) e un’esposizione di almeno sei mesi nel 66,0% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 1 e 2 sono state riportate nel 57,4% dei pazienti. Reazioni avverse di grado 3 sono state osservate nel 35,8% dei pazienti e reazioni avverse di grado 4 nel 2,5% dei pazienti. Le reazioni avverse di grado 3 e 4 erano per lo più relative all’iperglicemia. Le più comuni reazioni avverse (incidenza ≥10%) sono state diarrea, nausea, dolore addominale, colelitiasi, reazioni alla sede di iniezione, iperglicemia, diabete mellito, affaticamento e aumento dell’emoglobina glicosilata. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse segnalate fino alla data di cut off per l’analisi sono presentate nella Tabella 1. Le reazioni avverse sono elencate in accordo con la classificazione per sistemi ed organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di sistema ed organo, le reazioni avverse sono riportate per ordine di frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono state definite come segue: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100). Tabella 1 Reazioni avverse nello studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Anemia
Patologie endocrine
Comune: Insufficienza corticosurrenalica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Iperglicemia, diabete mellito
Comune: Diminuzione dell’appetito, diabete mellito di tipo 2
Patologie del sistema nervoso
Comune: Mal di testa
Patologie cardiache
Comune: Bradicardia sinusale, prolungamento dell’intervallo QT
Patologie vascolari
Comune: Ipotensione
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Diarrea, dolore addominale, nausea
Comune: Vomito, dolore addominale alto
Patologie epatobiliari
Molto comune: Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: Alopecia, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: Mialgia, artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Reazione in sede di iniezione, affaticamento
Esami diagnostici
Molto comune: Aumento dell’emoglobina glicosilata
Comune: Aumento della gamma–glutamiltransferasi, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento della lipasi, aumento della glicemia, aumento dell’amilasi nel sangue, prolungamento del tempo di protrombina
Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del metabolismo del glucosio Un’aumentata glicemia è stata l’alterazione di laboratorio di grado 3 più frequentemente riportata (23,2% di pazienti) nello studio di fase III in pazienti con malattia di Cushing. L’aumento medio di HbA1c era meno pronunciato nei pazienti con glicemia normale (n=62 in totale) all’inizio dello studio (5,29% e 5,22% al basale e 6,50% e 6,75% al mese 6 rispettivamente per i gruppi con dose 0,6 e 0,9 mg due volte al giorno) rispetto ai pazienti pre–diabetici (n=38 in totale; 5,77% e 5,71% al basale e 7,45% e 7,13% al mese 6) o ai pazienti diabetici (n=54 in totale; 6,50% e 6,42% al basale e 7,95% e 8,30% al mese 6). Comunemente i livelli medi di glicemia a digiuno aumentavano entro il primo mese di trattamento, una diminuzione e una stabilizzazione erano osservate nei mesi seguenti. I valori della glicemia a digiuno e dell’HbA1c generalmente diminuiscono dopo i 28 giorni successivi all’interruzione del pasireotide ma rimangono al di sopra dei valori basali. Non sono disponibili dati di controlli a lungo termine. I pazienti con HbA1c basale ≥7% o che stavano assumendo farmaci antidiabetici prima della randomizzazione tendevano ad avere maggiori variazioni medie del glucosio nel plasma a digiuno e l’HbA1c relativamente ad altri pazienti. Reazioni avverse di iperglicemia e diabete mellito hanno portato alla sospensione in 5 (3,1%) e 4 (2,5%) pazienti, rispettivamente. Sono stati riportati un caso di chetosi e un caso di chetoacidosi durante l’uso compassionevole con Signifor. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia nei pazienti trattati con Signifor (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali Sono state riportate frequenti patologie gastrointestinali con Signifor. Queste reazioni sono state generalmente di basso grado, non hanno richiesto interventi e sono migliorate con la continuazione del trattamento. Reazioni in sede di iniezione Sono state riportate reazioni in sede di iniezione nel 13,6% dei pazienti arruolati nello studio di fase III nella malattia di Cushing. Reazioni in sede di iniezione sono state riportate anche in studi clinici in altre popolazioni. Le reazioni più frequentemente riportate sono state dolore localizzato, eritema, ematoma, emorragia e prurito. Queste reazioni si sono risolte spontaneamente e non hanno richiesto interventi. Enzimi epatici Transitori aumenti degli enzimi epatici sono stati riportati con l’uso degli analoghi della somatostatina e sono stati osservati anche in pazienti che hanno ricevuto pasireotide negli studi clinici. Gli aumenti sono stati in maggioranza asintomatici, di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento. Sono stati osservati rari casi di aumenti concomitanti di ALT superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN. Tutti i casi di aumenti concomitanti sono stati identificati entro dieci giorni dall’inizio del trattamento con Signifor. I pazienti si sono ristabilitisenza conseguenze cliniche e i risultati dei test per la funzionalità epatica sono ritornati ai valori basali dopo l’interruzione del trattamento. Si raccomanda il monitoraggio degli enzimi epatici prima e durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.4) come clinicamente appropriato. Enzimi pancreatici Nei pazienti in trattamento con pasireotide negli studi clinici sono stati osservati aumenti asintomatici di lipasi e amilasi. Gli aumenti erano per la maggior parte di basso grado e reversibili durante la continuazione del trattamento.La pancreatite è una potenziale reazione avversa associata all’uso degli analoghi della somatostatina dovuta all’associazione tra colelitiasi e pancreatite acuta. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

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Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di pasireotide in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per l’uomo non è conosciuto. Signifor non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Allattamento Non è noto se pasireotide sia escreto nel latte materno. I dati disponibili sui ratti hanno mostrato l’escrezione di pasireotide nel latte (vedere paragrafo 5.3). L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Signifor.Fertilità Non è noto se il pasireotide abbia effetti sulla fertilità umana. Studi nei ratti hanno mostrato effetti sui parametri di riproduzione femminile (vedere paragrafo 5.3).

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Conservazione

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

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Principio attivo

Una fiala da 1 ml contiene 0,3 mg di pasireotide (come pasireotide diaspartato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

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Eccipienti

Mannitolo Acido tartarico Idrossido di sodio Acqua per preparazioni iniettabili

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Signifor appartiene a

Ormoni ipotalamici


 


Ultimo aggiornamento: aprile 2018

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